自然杀伤细胞（Natural Killer cells，NK细胞）作为先天性免疫系统的核心组成部分，在肿瘤免疫监视中扮演着关键角色。近年来，随着免疫疗法的快速发展，NK细胞因其独特的抗肿瘤机制（如无需抗原预敏、直接杀伤靶细胞）成为肿瘤治疗领域的研究热点。本文从基础机制、临床转化及挑战三个方面综述NK细胞肿瘤免疫治疗的最新进展。

一、NK细胞抗肿瘤的分子机制

NK细胞通过表面激活型受体（如NKG2D、NCRs）与肿瘤细胞表达的应激配体结合，触发细胞毒颗粒（穿孔素、颗粒酶）释放或死亡受体（如Fas/FasL）途径诱导肿瘤细胞凋亡。此外，NK细胞还可通过分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子调节肿瘤微环境（TME），增强树突细胞和T细胞的抗肿瘤应答。

近年研究发现，NK细胞的“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）”效应在单克隆抗体（如利妥昔单抗）治疗中起重要作用。通过基因工程改造NK细胞的CD16受体（高亲和力变体FcγRIIIa-V158），可显著提升ADCC效率。

二、临床转化策略与进展

过继性NK细胞疗法

自体/异体NK细胞输注：异体NK细胞（如脐带血来源）因避免了宿主抑制性受体的干扰，展现出更优疗效。2023年《Nature Medicine》报道的GDA-201疗法（异体NK细胞联合CD20单抗）在淋巴瘤临床试验中实现60%的客观缓解率（ORR）。

记忆样NK细胞：通过IL-12/15/18预激活诱导记忆样表型，可延长体内存活时间。美国MD安德森癌症中心的临床试验显示，记忆样NK细胞治疗AML患者的总生存期（OS）较传统疗法提高40%。

CAR-NK细胞疗法

嵌合抗原受体（CAR）技术显著提升了NK细胞的靶向性。与CAR-T相比，CAR-NK细胞具有安全性高（细胞因子释放综合征风险低）、可异体使用的优势。2020年《NEJM》首次报道靶向CD19的CAR-NK疗法（源自脐带血）治疗B细胞恶性肿瘤，ORR达73%且无严重毒性。目前，针对实体瘤（如EGFRvIII+胶质母细胞瘤）的CAR-NK研究已进入Ⅰ期试验阶段。

联合治疗策略

免疫检查点抑制剂：NK细胞表面表达PD-1、TIGIT等抑制性受体，联合PD-1/PD-L1抑制剂可逆转TME中的NK细胞耗竭。临床前研究表明，抗TIGIT抗体联合NK细胞疗法可显著抑制黑色素瘤生长。

双特异性抗体：如CD16×HER2双抗通过桥接NK细胞与HER2+肿瘤细胞，增强特异性杀伤。

NK细胞疗法凭借其多重优势，已成为肿瘤免疫治疗的重要分支。随着基因编辑、单细胞测序等技术的应用，未来或将实现“现货型”CAR-NK产品的规模化应用，并突破实体瘤治疗瓶颈。然而，如何平衡疗效与安全性、建立个体化治疗方案仍需更多临床数据支持。