自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK细胞）作为先天免疫系统的核心组成部分，在肿瘤免疫治疗中展现出独特的潜力。近年来，随着免疫疗法的快速发展，NK细胞因其无需抗原预致敏、直接杀伤靶细胞的能力，成为癌症、感染性疾病和自身免疫病治疗的研究热点。本文结合最新临床数据，探讨NK细胞免疫治疗的疗效机制、临床应用成果及未来发展方向。

一、NK细胞的抗肿瘤机制

NK细胞的疗效基础源于其多重杀伤机制：

直接细胞毒性：通过释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞凋亡；

抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：表面CD16受体可结合抗体Fc段，增强对肿瘤细胞的识别；

细胞因子分泌：分泌IFN-γ、TNF-α等调节免疫微环境。

与T细胞疗法相比，NK细胞不易引发细胞因子风暴（CRS）或移植物抗宿主病（GVHD），安全性更具优势。

二、临床疗效数据

1. 血液系统肿瘤

2023年《Nature Medicine》发表的Ⅱ期临床试验（NCT03056339）显示，异体NK细胞联合CD38单抗治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，客观缓解率（ORR）达73%，中位无进展生存期（PFS）延长至8.5个月。CAR-NK疗法在CD19阳性白血病中同样表现突出，MD安德森癌症中心的研究报告显示完全缓解率（CR）为58%，且未出现神经毒性。

2. 实体瘤突破

尽管存在肿瘤微环境抑制，NK疗法在实体瘤中仍有进展：

2024年《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》报道，IL-15预激发的自体NK细胞联合PD-1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌，疾病控制率（DCR）提高至45%；

靶向NKG2D配体的CAR-NK在卵巢癌腹膜转移模型中显示出肿瘤体积缩小62%的效果。

3. 抗病毒及免疫调节

在EBV相关淋巴瘤和CMV感染的治疗中，NK细胞输注使病毒载量平均下降3.5 log10。此外，调节性NK细胞（NKreg）在类风湿性关节炎的Ⅰ期试验中显著降低IL-6水平（p<0.01）。

三、疗效影响因素与优化策略

目前疗效差异主要受限于：

肿瘤异质性：部分实体瘤低表达NK细胞活化配体（如MICA/B）；

细胞持久性：输注后体内存活时间通常短于14天；

免疫抑制微环境：TGF-β、腺苷等因子抑制NK功能。

应对策略包括：

基因编辑技术：敲除CISH基因可增强NK细胞增殖能力；

双特异性抗体衔接器：如CD16×HER2可提升靶向性；

生物材料载体：水凝胶缓释系统延长局部作用时间。

四、未来展望

随着iPSC-NK细胞产业化技术的成熟（如Fate Therapeutics的FT536），以及CRISPR-Cas9筛选优化细胞功能，NK疗法有望实现"现货型"治疗。

NK细胞免疫治疗凭借其安全性和多靶点优势，正逐步从辅助手段升级为核心疗法。未来需通过大型Ⅲ期临床试验验证长期疗效，并探索最佳联合治疗方案，为精准免疫治疗开辟新路径。