自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK细胞）是人体先天免疫系统的核心组成部分，具有快速识别和杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞的能力。近年来，随着免疫疗法的兴起，NK细胞因其独特的抗肿瘤机制成为癌症治疗领域的研究热点。当前，NK细胞免疫疗法在技术研发、临床转化和商业化应用方面均取得显著进展，但也面临诸多挑战。

一、NK细胞疗法的技术进展

来源与扩增技术优化

NK细胞的来源主要包括外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSCs）及NK细胞系（如NK-92）。近年来，体外扩增技术（如细胞因子组合IL-2、IL-15、IL-21）的改进使得NK细胞可在数周内扩增千倍以上。此外，基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）的应用进一步增强了NK细胞的靶向性和持久性，例如通过敲除抑制性受体（如PD-1）或引入嵌合抗原受体（CAR-NK）。

CAR-NK的突破

CAR-NK疗法结合了CAR-T细胞的靶向性和NK细胞的安全性优势。2020年，美国MD安德森癌症中心首次报道了靶向CD19的CAR-NK疗法治疗白血病患者的临床试验结果，缓解率达73%且未出现严重毒性反应，展现了其潜力。目前，针对实体瘤（如乳腺癌、胶质母细胞瘤）的CAR-NK研究也在推进中。

现成品（off-the-shelf）疗法开发

基于iPSCs或NK细胞系的“通用型”NK细胞疗法可大规模生产，降低成本并解决个体化治疗的时效性问题。例如，Fate Therapeutics的FT516（iPSC衍生CAR-NK）已进入临床试验阶段。

二、临床转化现状

截至2023年，全球范围内已有超过200项NK细胞疗法临床试验注册（数据来源：ClinicalTrials.gov），主要集中于血液肿瘤（如白血病、淋巴瘤）和部分实体瘤（如肺癌、卵巢癌）。

血液肿瘤：CAR-NK在复发/难治性B细胞恶性肿瘤中表现突出，部分试验的客观缓解率（ORR）超过60%。

实体瘤：疗效受限，主因是肿瘤微环境的免疫抑制和NK细胞浸润不足。联合疗法（如与PD-1抑制剂、溶瘤病毒）成为探索方向。

安全性优势：与CAR-T相比，NK细胞疗法极少引发细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，异体移植的移植物抗宿主病（GVHD）风险也较低。

三、未来发展方向

联合疗法：如与免疫检查点抑制剂、双特异性抗体或放疗联用。

基因工程优化：增强NK细胞的归巢能力（如表达趋化因子受体CXCR2）和抗凋亡特性。

自动化生产：采用封闭式生物反应器降低生产成本。

适应症扩展：探索在感染性疾病（如COVID-19）和自身免疫病中的应用。

结语

NK细胞免疫疗法凭借其安全性和多靶点杀伤优势，已成为肿瘤免疫治疗的重要补充。尽管在实体瘤治疗和长效性方面仍需突破，但随着技术的迭代和临床数据的积累，其有望在未来5-10年内实现更广泛的商业化应用。投资者与企业（如Nkarta、Affimed）的加速布局也预示着这一领域的巨大潜力。