自然杀伤细胞（Natural Killer cells，NK细胞）作为先天免疫系统的核心效应细胞，在肿瘤免疫监视中发挥着关键作用。近年来，随着免疫治疗的快速发展，NK细胞因其独特的抗肿瘤机制（如无需抗原预敏、直接杀伤靶细胞的能力）成为肿瘤治疗领域的研究热点。本文从基础机制、临床转化方面综述NK细胞肿瘤免疫治疗的最新进展。

一、NK细胞抗肿瘤机制的新认识

NK细胞通过表面激活型受体（如NKG2D、DNAM-1）和抑制型受体（如KIRs、CD94/NKG2A）的动态平衡识别肿瘤细胞。近期研究发现，肿瘤微环境（TME）中NK细胞功能受多种因素调控：

代谢重编程：肿瘤缺氧环境导致NK细胞线粒体功能障碍，抑制其细胞毒性。靶向代谢通路（如IL-15联合AMPK激活剂）可显著增强NK细胞活性（Nature Immunology, 2023）。

表观遗传调控：组蛋白去甲基化酶KDM5B的抑制可恢复NK细胞IFN-γ分泌能力（Cell Reports, 2024）。

双阴性T细胞（DNT）的协同作用：DNT细胞通过分泌IL-15促进NK细胞扩增，增强实体瘤浸润（Science Immunology, 2023）。

二、临床转化突破：从血液瘤到实体瘤

1. CAR-NK细胞疗法

第二代CAR-NK技术通过引入IL-15/CCL19共表达载体，显著提高细胞持久性。2023年FDA批准的靶向CD19的CAR-NK疗法（由iPSC衍生）在复发/难治性B细胞淋巴瘤中达到78%的客观缓解率（ORR），且未引发严重CRS或神经毒性（NEJM, 2023）。

2. 异体NK细胞输注

脐带血来源的NK细胞联合CD38单抗（如Daratumumab）治疗多发性骨髓瘤，总生存期（OS）延长至29个月（Blood, 2024）。此外，CRISPR-Cas9敲除NK细胞中的CISH基因可增强其抗AML效果（Cancer Discovery, 2023）。

3. 实体瘤的联合策略

免疫检查点抑制剂：NK细胞表面TIM-3/PD-1表达与T细胞耗竭相关，抗PD-1抗体可恢复其功能（Journal of Clinical Oncology, 2024）。

双特异性抗体：CD16×HER2双抗（如AFM24）引导NK细胞靶向胃癌，ORR达42%（ASCO 2024摘要）。

纳米载体递送：负载IL-12的纳米颗粒局部激活NK细胞，在小鼠胶质瘤模型中实现完全缓解（Nature Nanotechnology, 2023）。

结语

NK细胞疗法凭借其安全性及多靶点潜力，已成为肿瘤免疫治疗的重要分支。未来研究需聚焦于克服微环境抑制、优化联合策略及个体化治疗设计，以推动其向临床一线治疗方案迈进。