自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK细胞）是先天性免疫系统的核心效应细胞，具有快速识别和杀伤肿瘤细胞的能力，无需预先致敏。近年来，随着免疫疗法的兴起，NK细胞因其独特的抗肿瘤机制成为肿瘤治疗领域的研究热点。本文将从NK细胞的生物学特性、当前的主要治疗策略、临床研究进展等方面综述其研究进展。

一、NK细胞的抗肿瘤机制

NK细胞通过以下途径发挥抗肿瘤作用：

直接杀伤作用：通过释放穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme）诱导肿瘤细胞凋亡。

抗体依赖性细胞毒性（ADCC）：通过Fcγ受体（CD16）识别与肿瘤细胞结合的抗体（如利妥昔单抗），增强杀伤效果。

细胞因子分泌：分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子，调节免疫微环境。

死亡受体途径：通过FasL或TRAIL途径激活肿瘤细胞的凋亡信号。

与T细胞不同，NK细胞不受MHC限制，且不易引发细胞因子风暴或移植物抗宿主病（GVHD），安全性更具优势。

二、NK细胞肿瘤免疫治疗的主要策略

1. 自体或异体NK细胞过继疗法

自体NK细胞：从患者体内分离NK细胞，体外扩增后回输，但易受肿瘤微环境抑制。

异体NK细胞：来源于健康供体（如脐带血、外周血或NK细胞系），具有更强的抗肿瘤活性。目前临床多采用HLA半相合供体NK细胞，联合IL-2或IL-15以增强其持久性。

2. CAR-NK细胞疗法

嵌合抗原受体（CAR）技术显著提升了NK细胞的靶向性。与CAR-T相比，CAR-NK具有以下优势：

安全性更高（较少引起CRS或神经毒性）；

可制备“现货型”产品（如基于NK92细胞系或iPSC衍生的NK细胞）。

目前靶向CD19、CD22（血液瘤）及EGFR、HER2（实体瘤）的CAR-NK已进入临床试验阶段。

3. NK细胞联合治疗

免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂可逆转NK细胞耗竭（如NK细胞高表达PD-1的肿瘤患者）。

双特异性抗体：如CD16×肿瘤抗原的双抗（如AFM13）可桥接NK细胞与肿瘤细胞。

表观遗传调控：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可增强NK细胞的杀伤活性。

4. 基因编辑优化NK细胞

通过CRISPR或TALEN技术敲除NK细胞的抑制性受体（如NKG2A）或过表达激活受体（如NKG2D），提高其抗肿瘤效能。

三、临床研究进展

多项NK细胞疗法已进入临床试验：

血液肿瘤：

脐带血来源的CAR-NK（靶向CD19）治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤（I/II期试验，ORR达73%）。

异体NK细胞联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）显示部分缓解。

实体瘤：

NKG2D-CAR-NK在结直肠癌和卵巢癌中初步验证安全性。

局部注射NK细胞联合PD-1抑制剂用于肝癌的探索性试验。

结语

NK细胞疗法凭借其安全性和多机制抗肿瘤特性，已成为肿瘤免疫治疗的重要分支。随着基因编辑、联合策略及递送技术的进步，未来有望在实体瘤和耐药性肿瘤中取得突破。然而，如何克服微环境抑制并实现长期疗效，仍是研究者亟待解决的核心问题。