自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK细胞）是人体先天免疫系统的重要组成部分，能够直接识别并杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞，而无需预先致敏。近年来，随着免疫疗法的快速发展，NK细胞疗法因其独特的优势成为肿瘤治疗领域的研究热点。本文将探讨NK细胞免疫疗法的现状，包括技术进展、临床研究以及未来发展方向。

一、NK细胞疗法的技术进展

来源与扩增技术

NK细胞可以从外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSCs）或NK细胞系（如NK-92）中获取。近年来，体外扩增技术不断优化，如使用细胞因子（IL-2、IL-15、IL-21）和人工抗原呈递细胞（aAPC）刺激NK细胞增殖，使其在临床治疗中达到足够的数量。

基因工程改造

为了提高NK细胞的靶向性和杀伤能力，研究人员通过基因编辑技术（如CRISPR-Cas9或慢病毒转染）对NK细胞进行改造，例如：

CAR-NK细胞：嵌合抗原受体（CAR）技术使NK细胞能够特异性识别肿瘤抗原，如CD19-CAR-NK在血液肿瘤中显示出良好疗效。

增强持久性：通过表达细胞因子（如IL-15）或抗凋亡基因（如BCL-2），延长NK细胞在体内的存活时间。

异体NK细胞疗法的优势

与CAR-T细胞不同，NK细胞不易引起移植物抗宿主病（GVHD），因此异体NK细胞疗法具有“即用型”（off-the-shelf）潜力，可大规模生产并用于多位患者。

二、临床研究进展

目前，NK细胞疗法已在血液肿瘤和实体瘤中开展多项临床试验，部分研究取得积极成果：

血液肿瘤

CAR-NK治疗白血病和淋巴瘤：2020年，MD安德森癌症中心报道了CD19-CAR-NK细胞治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的I/II期试验结果，缓解率达73%，且未出现严重毒性反应（如细胞因子释放综合征）。

多发性骨髓瘤：靶向BCMA或CS1的CAR-NK疗法正在探索中。

实体瘤

实体瘤的微环境会抑制NK细胞功能，但通过联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）或靶向肿瘤相关抗原（如HER2、EGFR）的CAR-NK，部分试验已观察到初步疗效。

例如，针对神经母细胞瘤的GD2-CAR-NK疗法正在临床试验中。

联合治疗策略

NK细胞疗法与放疗、化疗或双特异性抗体（如CD16×肿瘤抗原抗体）联用，可显著增强抗肿瘤效果。

三、未来发展方向

优化基因编辑策略：如联合多个靶点（双CAR-NK）或增强代谢适应性。

开发新型递送系统：纳米载体或生物材料助力NK细胞靶向肿瘤。

探索联合疗法：与溶瘤病毒、表观遗传药物等联用，克服免疫抑制微环境。

结语

NK细胞免疫疗法凭借其安全性、异体适用性和多机制杀伤能力，已成为肿瘤治疗的重要方向。虽然目前仍面临技术瓶颈，但随着科研和临床的不断突破，未来有望为更多癌症患者提供新的治疗选择。