自然杀伤细胞（NK细胞）作为先天免疫系统的核心成员，因其独特的抗肿瘤、抗病毒能力成为细胞治疗的研究热点。当外源性NK细胞通过回输进入患者体内后，其是否能够继续扩增并维持长期活性，直接决定了治疗效果。本文将从NK细胞的体内动态变化、扩增影响因素及临床优化策略三个方面展开分析。

一、NK细胞回输后的体内动态变化规律

研究表明，回输的NK细胞在人体内呈现典型的"三阶段"动态特征：

快速清除期（0-48小时）：约60%-70%的细胞因宿主微环境排斥或凋亡而迅速消失，主要滞留于肺、肝、脾等器官。

短暂扩增期（2-14天）：存活细胞在细胞因子（如IL-15）刺激下可发生有限扩增，小鼠模型显示可达初始量的3-5倍。

渐进消退期（14-28天后）：异体NK细胞通常4周内被完全清除，自体或干细胞来源NK细胞可能存活更久。

值得注意的是，2018年《Blood》期刊报道，经细胞因子预激的NK细胞在淋巴瘤患者体内可检测存活长达6周，但扩增倍数普遍低于2倍（中位峰值时间为第7天）。

二、影响扩增效率的关键因素

细胞来源差异：

外周血NK细胞扩增能力较弱（体外培养约10-20倍）

脐带血NK细胞具有更强增殖潜力（可扩增1000倍以上）

iPSC来源NK细胞可实现近乎无限的体外扩增

微环境调控：

免疫抑制因子（TGF-β、前列腺素E2）会抑制扩增

低氧环境（实体瘤核心区）导致细胞周期停滞

2019年《Nature Biotechnology》研究证实，敲除CISH基因可使NK细胞在体内扩增效率提升3倍

联合治疗方案：

IL-2/IL-15维持治疗可延长存活时间（但可能激活Treg细胞）

抗CD20单抗（利妥昔单抗）通过ADCC效应增强NK活性

表观遗传调节剂（HDAC抑制剂）可提高归巢能力

三、临床优化策略与发展趋势

当前提高NK细胞体内扩增的突破方向包括：

工程化改造：

表达膜结合IL-15/21（可自主维持增殖信号）

引入CD19-CAR增强肿瘤定位能力（临床数据显示CAR-NK扩增优于普通NK）

递送系统创新：

生物材料支架局部递送（提高肿瘤部位驻留时间）

纳米载体缓释细胞因子（维持有效刺激浓度）

联合免疫治疗：

与PD-1抑制剂联用可逆转耗竭表型（MD Anderson临床试验NCT03841110）

双特异性抗体（如CD16×CD33）引导靶向杀伤

未来随着基因编辑技术和微环境调控手段的进步，NK细胞有望突破体内扩增瓶颈，成为"即用型"细胞治疗的重要选择。临床医生需根据肿瘤类型、微环境特征及患者免疫状态，个性化设计NK细胞联合治疗方案，最大化其治疗潜力。