自然杀伤细胞（Natural Killer cell，NK细胞）是先天免疫系统的核心效应细胞，具有快速识别和杀伤靶细胞的能力，无需预先致敏。其在抗感染、抗肿瘤及免疫调节中发挥关键作用，其功能多样性使其成为免疫学研究的热点。以下从细胞毒作用、细胞因子分泌及免疫调节三个方面详细阐述NK细胞的免疫学功能。

一、直接杀伤靶细胞：抗肿瘤与抗感染的核心机制

NK细胞的核心功能是通过细胞毒作用直接清除异常细胞，如肿瘤细胞或病毒感染的细胞。这一过程依赖两种机制：

穿孔素-颗粒酶途径

NK细胞通过表面受体（如NKG2D、NCRs）识别靶细胞表面应激分子（如MICA/B）或病毒蛋白后，释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，颗粒酶（Granzyme B）进入胞内激活凋亡信号（如Caspase级联反应），诱导靶细胞凋亡。该途径对控制早期肿瘤转移和病毒感染至关重要。

死亡受体途径

NK细胞表达Fas配体（FasL）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），与靶细胞表面的死亡受体（Fas或DR4/5）结合后激活外源性凋亡途径。例如，在慢性病毒感染中，TRAIL途径可选择性清除被感染的肝细胞。

特点：NK细胞的杀伤具有“选择性”，仅攻击MHC-I分子表达缺失（“丢失自我”机制）或表达异常配体的细胞，避免损伤正常组织。

二、分泌细胞因子：调控先天与适应性免疫应答

NK细胞通过分泌多种细胞因子和趋化因子，参与免疫网络的调控：

抗病毒与抗肿瘤效应

IFN-γ：抑制病毒复制（如HSV、CMV），增强巨噬细胞吞噬功能，并促进Th1型免疫应答。

TNF-α：直接诱导靶细胞凋亡，或通过激活血管内皮细胞促进炎症反应。

免疫调节功能

GM-CSF：促进树突细胞（DC）成熟，增强抗原提呈能力。

CCL3/CCL5：招募T细胞、中性粒细胞至感染或肿瘤部位，协调免疫细胞协同作用。

案例：在CMV感染中，NK细胞通过IFN-γ抑制病毒扩散，同时通过与DC的相互作用促进CD8+T细胞活化。

三、免疫调节：双向调控免疫应答

NK细胞具有“双刃剑”特性，既可激活也可抑制免疫反应：

正向调控

通过CD40L-CD40信号促进DC成熟，增强T细胞应答。

清除未成熟DC或抑制性免疫细胞（如Treg），打破免疫耐受。

负向调控

高表达抑制性受体（如KIR、CD94/NKG2A）的NK细胞可杀伤过度活化的T细胞，防止免疫病理损伤。

在妊娠过程中，子宫NK细胞（uNK）通过分泌血管生成因子（如VEGF）促进胎盘形成，而非杀伤作用。

临床意义：NK细胞功能失调与自身免疫病（如红斑狼疮）和肿瘤免疫逃逸密切相关。

四、前沿进展与治疗应用

近年来，NK细胞的功能研究推动了多种免疫疗法的发展：

CAR-NK疗法：通过基因工程赋予NK细胞靶向性（如靶向CD19治疗白血病），兼具高效性和低毒性。

NK细胞扩增技术：体外扩增细胞因子诱导的记忆样NK细胞（CIML-NK），增强持久抗肿瘤活性。

检查点抑制剂联合治疗：阻断NK细胞表面的抑制性受体（如抗KIR抗体），恢复其杀伤功能。

总结

NK细胞作为免疫系统的“第一反应者”，通过直接杀伤、细胞因子分泌及免疫调节三重功能，在机体防御和稳态维持中扮演不可替代的角色。其功能的可塑性为感染、肿瘤及自身免疫病的治疗提供了新思路，未来基于NK细胞的精准免疫调控策略将具有广阔前景。