NK细胞发现于20世纪70年代，主要与杀死感染的微生物和恶性转化的同种异体和自体细胞有关。NK细胞来源于CD34+共淋巴祖细胞。据估计，NK细胞的半衰期大约为7~10天，占人类外周血淋巴细胞总数的10-15%，也存在于脾脏、肝脏、肺、骨髓和淋巴结中，它们通过与DC细胞的相互作用发挥关键的免疫调节功能。

NK细胞是第一组固有淋巴样细胞的典型成员，具有分泌 IFN-γ 的能力。终末分化的 NK 细胞缺乏B淋巴细胞（CD19+）和 T 淋巴细胞（CD3+）的表型标记，CD56是NK细胞特征的标志。人外周血NK细胞可分为CD56bright和CD56dim两大类。

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CAR-NK疗法

CAR-T细胞疗法发展迅速，但仍存在诸多不足，比如实体瘤的治疗困扰；患者疾病差异产生的神经毒性和细胞因子风暴。CAR-NK疗法是一个很有潜力的候选疗法。

首先，NK细胞来源广泛，包括外周血、脐带血、多能干细胞（ESC和 iPSC）和NK细胞系 。iPSC的制备需要种子细胞少，可大量培养，成本较低，可实现自体供给，免疫原性较低。NK92细胞系可无限增殖，对冻融敏感性较低。

其次，CAR-NK疗法相对安全，主要表现为CAR-NK细胞的寿命短，细胞因子风暴（CRS）主要是由CAR-T细胞分泌的INF-γ、TGF-α、IL-1和IL-6因子等诱导的。CAR-NK疗法有望降低CAR-T治疗中出现的CRS和神经毒性副作用。同时，由于肿瘤微环境中PD-1的表达，CAR-T细胞的功能受到抑制。NK细胞分泌PD-1的水平较低，免疫抑制作用较小。

最后，由于同种异体NK细胞输注耐受性良好，不会引起免疫排斥反应。CAR-NK有望成为一种“通用型”产品，成为治疗实体瘤的一种强有力的手段。

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CAR-NK疗法临床研究

借鉴CAR-T的设计策略，NK细胞能特异性的杀伤肿瘤细胞（如NK92-CD19-CD3ζ针对B系血液恶性肿瘤、CD138-CAR-NK-92针对多发性骨髓瘤等）。

在临床前和临床试验中，CAR-NK细胞疗法当之无愧成为细胞疗法中的热门选手。

▉  血液瘤

表1. CAR-NK细胞在血液瘤中的临床研究

▉  实体瘤

表2. CAR-NK细胞在实体瘤中的临床研究

2020年3月，安德森癌症中心的研究人员公布了美国首个CAR-NK的临床试验数据。利用脐血来源的CAR-NK细胞治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病 (CLL)，11例接受治疗的患者中，有7例得到了缓解，没有出现CRS和神经毒性，也没有引发GVHD，有效性和安全性值得肯定。

临床前研究，支持CAR-NK可作为癌症免疫疗法的一种创新策略，具有广泛的临床应用价值。Dan S Kaufman研究团队设计了一种名为“NK-CAR-iPSC-NK”的细胞疗法，细胞来源是iPSC来源的NK细胞，发现不仅能有效地杀伤卵巢癌细胞，也不会产生与CAR-T类似的毒副作用。

在利用 EGFR-CAR修饰的NK-92细胞治疗胶质母细胞瘤、GD2-CAR-NK-92细胞治疗神经母细胞瘤的研究中，均取得了较好的疗效。利用CS1靶点设计的CS1-CAR-NK 92细胞成功抑制了多发性骨髓瘤生长，延长了骨髓瘤小鼠的存活期。

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CAR-NK疗法未来展望

NK 细胞具有独特的抗肿瘤效应，不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。

CAR-NK细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域，对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。相信，CAR-NK细胞疗法可能会导致肿瘤免疫治疗的革命性进展。

参考资料：

[1]CAR-NK for tumor immunotherapy: Clinical transformation and future prospects[J].Cancer Letters Volume 472, 1 March 2020, Pages 175-180.

[2] CAR-expressing NK cells for cancer therapy: a new hope. BiosciTrends. 2020 Sep 6.

[3]. Natural Born Killers: NK Cells in Cancer Therapy. Cancers (Basel). 2020 Jul 31;12(8):2131

[4]Engineering the next generation of CAR-NK immunotherapies. Int J Hematol. 2021 Aug 28 : 1–18.