神经肌肉接头的显微图像，神经元（灰色/黑色）的投影连接到肌肉（紫色）

亥姆霍兹协会马克斯·德尔布吕克分子医学中心的研究人员开发了一种用于药物开发的神经肌肉模型。到目前为止，已经发现了大约800种不同的神经肌肉疾病，这些疾病会导致肌肉细胞，运动神经元和外周细胞相互作用的方式出现问题。这些疾病，包括肌萎缩侧索硬化症 （ALS）和脊髓性肌萎缩症（SMA），会导致肌肉无力、瘫痪，在某些情况下甚至死亡。

马克斯·德尔布吕克中心干细胞建模和疾病实验室负责人Mina Gouti博士说：“这些疾病非常复杂，功能障碍的原因可能千差万别。问题可能出在神经元、肌肉细胞或两者之间的连接上。“为了更好地了解原因并找到有效的治疗方法，我们需要人类特异性细胞培养模型，我们可以研究脊髓中的运动神经元如何与肌肉细胞相互作用。

二维模型

与Gouti合作的研究人员已经开发了一种三维（3D）神经肌肉类器官（NMO）系统。然而，Gouti表示：“我们的目标之一是将我们的菌种用于大规模的药物测试......三维类器官非常大，不能在我们用于进行高通量药物筛选研究的 96 孔培养皿中长时间生长。

对于高通量筛选，该团队使用多能干细胞开发了一种自组织神经肌肉接头模型，其中包含神经元、肌肉细胞和两种细胞相互作用所需的名为神经肌肉接头的化学突触。“2D自组织神经肌肉接头模型将使我们能够对不同的神经肌肉疾病进行高通量药物筛选，然后研究患者特异性类器官中最有希望的候选药物，”Gouti解释说。

首先，研究人员必须了解运动神经元和肌肉细胞在胚胎中的发育方式，以建立2D模型。Gouti的团队本身并不进行胚胎研究，而是利用各种人类干细胞系，这些干细胞系在严格的指导方针下被允许用于研究目的，以及诱导多能干细胞系（iPSC）。

该论文的主要作者、博士生Alessia Urzi说：“我们测试了一些假设。我们发现，功能性神经肌肉连接所需的细胞类型起源于神经中胚层祖细胞。Urzi确定了信号分子的正确组合，这些信号分子使人类干细胞成熟为功能性运动神经元和肌肉细胞，两者之间具有必要的联系。研究小组还观察到，一旦分化，这些细胞就会将自己组织成肌肉细胞和神经细胞的区域。

激活运动神经元

尽管在培养皿中生长的肌肉细胞由于与神经元的连接而自发收缩，但它们在没有任何有意义的节律的情况下收缩。为了解决这个问题，Urzi和Gouti与柏林夏里特医学院的研究人员合作。利用光遗传学，他们激活了运动神经元。一旦被闪光激活，神经元就会使肌肉细胞同步收缩，使它们更接近于模仿生物体的生理情况。

脊髓性肌萎缩症

Urzi使用来自脊髓性肌萎缩症患者的人类iPSC多能干细胞来测试该模型的有效性，脊髓性肌萎缩症是一种严重的神经肌肉疾病，会影响儿童出生后的第一年。由患者特异性诱导多能干细胞产生的神经肌肉培养物显示出类似于患者病理学的肌肉收缩的严重问题。

对于Gouti来说，2D和3D培养是更详细地研究神经肌肉疾病和测试更有效和个性化治疗方案的重要工具。接下来，该团队旨在进行高通量药物筛选，为脊髓性肌萎缩症和肌萎缩侧索硬化症患者寻找新的治疗方法。

Gouti总结道：“我们想首先看看我们是否可以使用新的药物组合来改善复杂神经肌肉疾病患者的生活，从而取得更成功的结果。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-43781-3

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