自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK细胞）是人体先天免疫系统的核心组成部分，具有快速识别并杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的独特能力。近年来，随着免疫疗法的兴起，NK细胞疗法因其安全性高、来源广泛、无需个体化匹配等优势，成为癌症治疗领域的研究热点。本文将从技术进展、临床现状、挑战及未来方向三个方面探讨NK细胞免疫疗法的现状。

一、技术进展：从基础研究到临床转化

细胞来源多样化

NK细胞的来源主要包括外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSCs）以及NK细胞系（如NK-92）。其中，iPSCs分化的NK细胞因其可无限扩增和基因编辑的便利性，成为工业化生产的理想选择。例如，美国Fate Therapeutics公司开发的iPSC-NK细胞疗法已进入临床试验阶段。

基因修饰增强疗效

通过基因工程技术改造NK细胞，可显著提升其靶向性和杀伤能力。常见策略包括：

CAR-NK细胞：通过嵌合抗原受体（CAR）赋予NK细胞特异性靶向肿瘤的能力。与CAR-T细胞相比，CAR-NK的细胞因子风暴风险更低。

细胞因子强化：导入IL-15等基因以延长NK细胞在体内的存活时间。

免疫检查点编辑：敲除NK细胞的抑制性受体（如NKG2A）或引入激活型受体（如CD16）。

体外扩增技术成熟

新型培养体系（如K562细胞系搭载4-1BBL和IL-21）可将NK细胞扩增1000倍以上，解决了细胞数量不足的瓶颈。

二、临床现状：从血液瘤到实体瘤的探索

截至2023年，全球已有超过200项NK细胞疗法临床试验注册（数据来源：ClinicalTrials.gov），主要聚焦以下领域：

血液系统肿瘤

CAR-NK疗法在CD19阳性白血病和淋巴瘤中展现出高缓解率。例如，MD安德森癌症中心的临床试验显示，靶向CD19的CAR-NK治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的客观缓解率达73%，且无严重毒副作用（《新英格兰医学杂志》，2020）。

实体瘤挑战与突破

实体瘤微环境的免疫抑制特性一直是NK疗法的难点。目前，联合策略成为主流：

双特异性抗体：如GD2/CD16双抗联合NK细胞治疗神经母细胞瘤。

溶瘤病毒：通过病毒破坏肿瘤微环境，增强NK细胞浸润（如ONC-206联合疗法）。

异体通用型疗法

由于NK细胞无需严格配型，异体疗法成为趋势。例如，NantKwest公司的“现成”NK疗法已用于乳腺癌和胰腺癌的临床试验。

结语

NK细胞免疫疗法正处于从实验室向临床转化的关键阶段。但其安全性、通用性和可工程化的特点赋予了广阔的应用潜力。随着技术的迭代和临床数据的积累，NK细胞有望成为癌症免疫治疗的重要支柱，甚至拓展至感染性疾病和衰老相关疾病的治疗领域。未来5-10年，该领域或将迎来爆发式发展。