自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK细胞）是人体先天免疫系统的核心组成部分，具有快速识别并杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的能力。近年来，随着免疫疗法的兴起，NK细胞因其独特的抗肿瘤机制成为癌症治疗领域的研究热点。目前，NK细胞免疫疗法已在基础研究、临床试验及产业化应用方面取得显著进展，但也面临诸多挑战。

一、NK细胞的治疗优势

NK细胞无需预先致敏即可通过表面受体（如激活性受体NKG2D和抑制性受体KIR）识别靶细胞，并通过释放穿孔素、颗粒酶或激活死亡受体通路诱导肿瘤细胞凋亡。与T细胞疗法相比，NK细胞具有以下优势：

安全性更高：NK细胞不依赖MHC限制性识别，不会引发移植物抗宿主病（GVHD），细胞因子释放综合征（CRS）风险较低。

广谱抗肿瘤潜力：可靶向多种肿瘤类型，包括血液瘤和实体瘤。

来源广泛：可从外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSC）或NK细胞系（如NK-92）扩增获得。

二、当前主要技术路线

自体/异体NK细胞输注

早期研究多采用患者自体或健康供体外周血NK细胞，经体外扩增（如IL-2刺激）后回输。但自体NK细胞功能可能受肿瘤微环境抑制，而异体NK细胞存在存活时间短的问题。

CAR-NK细胞疗法

通过基因工程赋予NK细胞靶向性（如CD19-CAR、BCMA-CAR），显著提升其特异性。2020年，全球首个CAR-NK疗法（针对CD19阳性淋巴瘤）的I/II期试验显示60%-70%的缓解率且无严重副作用（MD Anderson癌症中心数据）。目前，靶向实体瘤（如EGFR、HER2）的CAR-NK研究正在推进中。

干细胞衍生NK细胞

利用iPSC分化的NK细胞可实现标准化、规模化生产，例如Fate Therapeutics的FT516（靶向CD19）已进入临床试验。

联合疗法

NK细胞与抗体药物（如抗PD-1、抗CD38）或表观遗传药物（去甲基化剂）联用，可克服肿瘤免疫逃逸。此外，细胞因子（IL-15、IL-12）可延长NK细胞体内活性

三、未来发展方向

基因编辑技术应用：通过CRISPR敲除抑制性受体（如NKG2A）或插入趋化因子受体（如CXCR4），增强NK细胞功能。

双特异性抗体协同：如CD16×肿瘤抗原的双抗可引导NK细胞靶向杀伤。

仿生材料载体：纳米颗粒负载细胞因子或药物，改善NK细胞递送效率。

人工智能辅助设计：预测最佳靶点组合或优化扩增方案。

结语

NK细胞免疫疗法凭借其安全性和多靶点优势，已成为肿瘤治疗的重要补充。尽管在实体瘤治疗和产业化方面存在挑战，但随着基因工程与联合疗法的突破，未来有望在个性化医疗中占据更关键地位。预计未来5-10年，随着多项III期临床试验的完成，首个商业化NK细胞疗法或将问世，为癌症患者提供新的治疗选择。