免疫疗法彻底改变了癌症治疗，嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法已成为有前景的癌症免疫疗法。CAR-T 细胞是基因工程 T 细胞，可产生靶向癌细胞上特定抗原的人工 T 细胞受体。目前，有 六种 FDA 批准的 CAR-T 疗法. 所有这些都被批准用于治疗血癌。Kymriah 是 首个获得 FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。
然而，尽管它们的临床疗效很好，CAR-T细胞仍然具有局限性、具有挑战性，限制之一是治疗后靶抗原的丢失。这使得 CAR-T 细胞效果大大降低，因为它们依赖于抗原来发挥功效。CAR-T 细胞疗法也与高毒性相关，例如细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关的神经毒性综合征，这可能会危及生命。靶向脱瘤毒性是另一个主要问题，因为 CAR-T 细胞识别的靶标是最常见的肿瘤相关抗原，这些抗原也在健康组织中表达。
由于其独特的特性，自然杀伤 (NK) 细胞已被确定为基于 CAR 细胞免疫疗法的最有希望的候选者。NK 细胞是细胞毒性杀伤细胞，通过先天性和适应性抗肿瘤活性靶向肿瘤细胞。
CAR-NK细胞 与 CAR-T 细胞相比有几个优势。由于 NK 细胞具有自发的细胞毒活性，它们可以通过 CAR 依赖性和 CAR 非依赖性途径杀死癌细胞，而 T 淋巴细胞仅通过 CAR 依赖性途径杀死它们的靶标。因此，在肿瘤抗原被下调的情况下，NK细胞仍然对肿瘤细胞有效。与 CAR-T 细胞的长期持久性不同，NK 细胞寿命短，因此不太可能维持靶向脱瘤毒性、细胞因子释放综合征和神经毒性。NK细胞可以从各种来源产生，例如脐带血、骨髓、人胚胎干细胞和诱导多能干细胞。这提供了作为现成 CAR-NK 疗法的可及性和可用性，这对于 CAR-T 细胞是不可能的，因为它通常来自自体来源。此外，由于 CAR-NK 是同种异体的，GVDH 的风险也显着降低。
由于这些独特的特点，CAR-NK 细胞免疫疗法可能会作为 CAR-T 疗法的替代品。然而，仍需要进一步的研究和临床试验来确保 CAR-NK 细胞的安全性。
CAR-T 和 CAR-NK 癌细胞治疗的比较
GemPharmatech是转基因小鼠模型的领导者，已经创建了一系列小鼠模型来支持对 NK 细胞疗法的评估。NK 细胞的发育和功能需要细胞因子白细胞介素 15 (IL15) 体内。然而，小鼠 IL15 对人 NK 细胞的支持很差，因为它对人 IL15 受体的亲和力低。为了克服这个问题，GemPharmatech 在免疫缺陷小鼠模型 (NCG) 中敲入了人类 IL15 基因，以表达 hIL15 细胞因子—— NCG-hIL15 (T004886。与 NCG 对照相比，移植有 CD15+ 人类干细胞 (HSC) 的 NCG-hIL34 会产生显着更高水平的功能性人类 CD56+ NK 细胞（参见图 1 和图 2）。这种 NCG-hIL15 小鼠品系为研究人类 NK 细胞生物学和人类 NK 介导的癌症免疫疗法提供了一种新的小鼠模型 体内。
图 1：huHSC-NCG 和 huHSC-NCG-hIL15 小鼠的免疫表型
在植入后第 5、7、9、11 和 13 周收集外周血以表征免疫表型 huHSC-NCG 和 huHSC-NCG-hIL15 小鼠通过流式细胞术。与 huHSC-NCG 小鼠相比，CD56+ NK 细胞在 huHSC-NCG-hIL15 小鼠中表现出更高的重建水平。
图2：典型NK细胞功能基因在huHSC-NCG和huHSC-NCG-hIL15小鼠中的表达
在移植后第 13 周收集外周血，以通过流式细胞术表征 huHSC-NCG 和 huHSC-NCG-hIL15 小鼠中的 NK 细胞功能基因。与huHSC-NCG相比，huHSC-NCG-hIL15小鼠NK细胞人源化重建水平显着提高，同时检测到功能蛋白KIR3DL和NKG2D。
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北京北联世纪干细胞生物科技有限公司，是一所集临床、科研、国际学术交流为一体的全球生命科学研究公司，技术源头为美国圣地亚哥Biocentrium公司，公司致力于再生医学新技术的基础研究与临床应用转化，并将iPSc诱导多能干细胞培养技术平移到国内，同时与国内多家三甲医院开展科研课题。
现涵盖iPSc诱导多能干细胞，鲜活细胞、间充质干细胞、神经干细胞、血管内皮干细胞、软骨干细胞、NK/NKT/CTL/CAR-T/CAR-NK/DC-CIK/INKT等免疫细胞，肿瘤疫苗等；应用范围包括：疾病预防、两性生殖、神经系统疾病、脑部疾病、亚健康、免疫系统疾病、骨关节疾病等，同时拥有个体化iPS制备和分化成精原细胞、卵原细胞并形成精子、卵子技术、NSC脑部立体定向技术、NSC球后视神经靶向技术等。
