在《Nature》杂志上，匹兹堡大学（University of Pittsburgh，Pitt）的研究人员首次描述了细胞修复受损溶酶体的通路，溶酶体是通过回收细胞垃圾来延长细胞寿命的结构。这些发现是朝着理解和治疗由渗漏溶酶体驱动的与年龄相关的疾病迈出的重要一步。

一项新研究描述了细胞修复受损溶酶体的通路，该发现将对正常衰老和与年龄相关的疾病产生重要影响。

“溶酶体损伤是衰老和许多疾病的标志，特别是阿尔茨海默病等神经退行性疾病，”主要作者、Pitt 医学院细胞生物学助理教授、衰老研究所（Aging Institute）成员 Jay Xiaojun Tan 博士说， “我们的研究确定了一系列步骤，我们认为这些步骤是溶酶体修复的通用机制，我们将其命名为 PITT 通路，以向匹兹堡大学致敬。” 衰老研究所由 Pitt 和匹兹堡大学医学中心（University of Pittsburgh Medical Center，UPMC）合作成立。

作为细胞的循环系统，溶酶体含有有效的消化酶，可以降解分子废物。这些内容物被隔离，不会损坏细胞的其他部分，其作用类似于危险废物设施周围的链式围栏。尽管这个栅栏可能会发生断裂，但健康的细胞会迅速修复损伤。为了了解更多关于这一修复过程的信息，Tan 与资深作者、衰老研究所所长、Pitt 医学院杰出医学教授 Toren Finkel 合作。

首先，Tan 实验性地破坏了实验室培养细胞中的溶酶体，然后测量了到达现场的蛋白质。他发现一种叫做 PI4K2A 的酶在几分钟内积累在受损的溶酶体上，并产生高水平的信号分子 PtdIns4P。“PtdIns4P就像一面红旗。它告诉细胞，‘嘿，我们这里有一个问题，’”Tan说。“这个警报系统然后‘招募’了另一组叫做ORP的蛋白质。”

ORP蛋白的功能就像系绳。该蛋白的一端与溶酶体上的PtdIns4P“红旗”结合，另一端与内质网结合，内质网是参与蛋白质和脂质合成的细胞结构。“内质网像一条毯子一样包裹着溶酶体，”Finkel补充说。“通常情况下，内质网和溶酶体几乎不互相接触，但是一旦溶酶体被破坏，我们发现它们在‘拥抱’。”

通过这种“拥抱”，胆固醇和一种叫做磷脂酰丝氨酸的脂质被穿梭到溶酶体中，在那里它们帮助修补“膜栅栏”上的孔。

磷脂酰丝氨酸还激活了一种叫做ATG2的蛋白质。它就像一座桥梁，将其他脂质转移到溶酶体，这是新描述的PITT--或磷脂酰肌醇启动的膜拴住和脂质运输--途径中最后的膜修复步骤。

荧光显微镜图像显示内质网网络(绿色)包裹在受损溶酶体周围(红色)，细胞核以蓝色显示

研究人员怀疑，在健康人中，溶酶体膜的小破损会通过PITT途径迅速修复。然而，如果损伤过于广泛或修复途径受到损害--由于年龄或疾病--泄漏的溶酶体就会累积。在阿尔茨海默病中，tau纤维从受损的溶酶体中漏出是疾病进展的关键步骤。

当Tan删除了编码该途径中的第一个酶PI4K2A的基因时，他发现tau纤维的扩散急剧增加。这表明，PITT途径的缺陷可能有助于阿尔茨海默病的进展。在未来的工作中，科学家们计划开发小鼠模型，以了解PITT途径是否能保护小鼠不患阿尔茨海默病。

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